|
Нейротрофины взаимодействуют с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов--мишеней (см. рис. 3). Все нейротрофины связываются с относительно одинаковой и низкой активностью (Кd = 10--9 М) с мембранным рецептором, который был первоначально описан как низкоаффинный быстрый рецептор ФРН, или p75NGFR; более правильно называть этот рецептор низкоаффинным рецептором к нейротрофинам, или p75LNTR этот рецептор экспрессируется как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках. Также существуют высокоаффинные (Кd = 10-11 М) рецепторы к нейротрофинам. Результаты биологических проб показывают, что эффекты нейротрофинов на выживание клеток и на рост отростков нервов обусловливаются высокоаффинными рецепторами.
Хотя высокоаффинные рецепторы к ФРН обычно расположены только на нейронах, они были первоначально обнаружены в клетках карциномы толстой кишки человека, как часть продукта синтеза онкогена trk (онкогенами называют гены, которые управляют трансформацией клеток). Аналог онкогена trk, находящийся в нормальных клетках, кодирует белок с массой около 140 кДа, называемый pl40prototrk или просто Trk. Структура белка Trk, предсказанная на основе его аминокислотной последовательности, состоит из внеклеточного домена, содержащего сайтдомен, кодирующий тирозинкиназу (рис. 3). Существуют по крайней мере три члена семейства про-онкогенов trk, каждый из которых является высокоаффинным рецептором для одного или нескольких нейротрофинов: TrkA — рецептор к ФРН и NT-6; TrkB, по видимому, является рецептором к МНФ и NT-4/5, a TrkC является рецептором к NT-3.
Связывание нейротрофинов с высокоактивными рецепторами приводит в первую очередь к увеличению фосфорилирования тирозина рецепторами. Это происходит вследствие аутофосфорилирования; вызванное лигандом образование рецепторного димера способствует приближению друг к другу внутриклеточных доменов тирозинкиназы каждого рецептора таким образом, что они фосфорилируют друг друга. Фосфорилирование рецептора Trk активирует четыре внутриклеточных сигнальных пути: фосфорилирование тирозина белка, названного SNT (suc-associated neurotrophic factor-induced tyrosine-phosphorylated target, связанная с suc и тирозин-фосфорилируемая в ответ на нейтрофические факторы мишень), фосфолипазу С, фосфоинозитол-3-киназу и каскад Ras-MAP киназы (рис. 4) .
Функция низкоаффинного рецептора, который не имеет внутриклеточных доменов, неизвестна. В некоторых клетках он может взаимодействовать с высокоаффинным рецептором во время связывания нейротрофинов. В других клетках, особенно в тех, в которых нет высокоаффинных рецепторов, он может управлять гибелью клеток или обеспечивать механизм ограниченной диффузии для установления высокой локальной концентрации нейтротрофинов, что необходимо для регенерации периферического нерва.
|
